系统免疫的形成与人体器官发育密切相关。传统观点认为，胎儿免疫系统在子宫内整体处于相对静息状态，但近来的研究发现，胎儿免疫细胞尤其是 T 细胞，已经具备一定程度的功能性应答能力，这对以往的看法提出了挑战。同时股票推荐配资，胚胎发育必须在严格调控母胎免疫耐受、避免有害炎症反应的前提下进行。表面上看这是一个矛盾，却实际展现了胚胎免疫系统跨器官协同与系统性调控的高度复杂性。这也提示，应以系统视角研究其动态发育过程中的关键事件，以及健康胚胎发育所依赖的免疫耐受机制，有望打破对免疫系统构建的既有认知。
2025年10月28日，中山大学何晓顺、贝锦新、郭志勇、王子莲教授联合团队在Cell杂志发表题为Systemic immune activity occurs during human immune system maturation的研究论文。该项研究基于胚胎及成人23种组织的321份样本，通过单细胞转录组及TCR测序技术，分析了超过280万个免疫细胞，首次系统性描绘了人类第二孕期免疫系统的动态发育图谱。研究发现，胚胎T细胞在全身范围内呈现广泛且有序的系统性活化，鉴定了两种新的免疫耐受机制，并发现胚胎多器官普遍具备造血功能。这一系列发现聚焦于免疫系统由局部到全身系统性成熟的过程，为阐释系统性免疫建立与免疫耐受提供了新的见解，显著革新了关于“胚胎免疫静息”的传统观点，并为器官移植和肿瘤治疗策略的优化提供了理论依据。
展开剩余76%研究团队聚焦于比较胚胎与成人免疫系统异同，选择免疫系统发育的关键窗口期即第二孕期（受孕后11～26周），招募了15个流产胚胎和4名成人供体，共计23种不同组织器官；通过富集免疫细胞，并结合单细胞转录组与TCR测序，首次绘制了第二孕期胚胎与成人同个体多组织器官的系统性免疫图谱。分析结果表明，胚胎的多器官中已经出现活化及记忆型T细胞，并伴随 TCR克隆扩增，且随着发育进程，活化/效应T细胞比例逐渐增加，这说明胎儿期的免疫反应并非局限于某一器官，而是跨器官协同发生的系统性活化。进一步TCR分析发现，成人多组织间存在TCR 克隆的共享，尤其是消化系统相关组织中的组织驻留T细胞（TRM）共享更为突出。这项发现突破了传统认识，提示TRM细胞不仅在局部屏障防御中起作用，还融入全身免疫网络，在循环-驻留两个层面共同调控系统性免疫反应。
尽管胚胎T细胞呈现记忆特征与活化表型，但其活化程度显著低于成人，这表明在胚胎阶段存在限制T细胞过度活化、维持免疫平衡的调控机制。本研究显示，胚胎多个器官存在大量未成熟中性粒细胞，这些细胞高表达可抑制T细胞活化的免疫抑制分子ARG1，而且这种分子的表达在出生前一致很高，成人后则降至最低。共培养实验进一步证实，无论是胚胎还是成人的T细胞，在与胚胎中性粒细胞共同培养时都会被ARG1显著抑制，而成人的中性粒细胞却没有明显作用。这些结果说明，胚胎的未成熟中性粒细胞是体内ARG1的主要来源，它们在发育期充当免疫耐受的“缓冲层”，能够有效防止T细胞被过度激活，从而帮助维持免疫耐受状态。
在此基础上，研究团队进一步探讨了细胞间信号互作对T细胞活化的调控作用。互作网络分析表明，几乎所有胚胎细胞均可通过PTGES3（PGE2）-PTGER4受体-配体通路与胚胎期静息T细胞发生信号交流，该通路活性在胚胎期显著强于成人。共培养实验进一步证实，阻断该信号通路可有效解除对T细胞活化的抑制。这些结果表明，胚胎微环境通过PTGES3（PGE2）-PTGER4信号轴全身性地向T细胞传递抑制信号，是维持胚胎期免疫耐受的重要机制之一，并与 ARG1⁺ 中性粒细胞共同参与塑造全身免疫耐受网络。
尽管肝脏被广泛认为是胚胎阶段的主要造血器官，本研究在心脏、皮肤、肾脏、脾脏、外周血、肠道等多种器官中检测到造血干细胞（HSC），且其在免疫细胞中的比例随着孕周推进呈下降趋势。免疫荧光实验证实HSC主要分布于组织实质，而非血管腔内，排除捕获残留血液中HSC的可能。功能分析发现，肝脏来源以及其他以心脏为代表的组织来源HSC均具备多谱系分化能力，其中肝脏 HSC 倾向分化为单核/巨噬细胞和中性粒细胞，而心脏 HSC 则偏向于分化为红细胞谱系及肥大细胞。上述结果提示胚胎存在跨器官空间的造血网络，为系统性补给免疫谱系提供多重来源，并有助于促进全身免疫系统的成熟。
综上所述，本研究首次绘制了人类免疫系统发育的动态图谱，揭示胚胎 T 细胞全身活化与克隆扩增，以及 ARG1 和PTGES3—PTGER4 通路协同维持免疫耐受。同时，多器官HSC 共同参与空间化造血，为免疫细胞的系统性分布与补给提供基础。这些发现以“系统免疫”的视角深化了对系统免疫建立与耐受的理解，并为肿瘤等复杂疾病防治提供新思路。
中山大学何晓顺教授、贝锦新教授（广东省精准医学应用学会单细胞科技分会主任委员，长青人智库委员会、肿瘤综合治疗分会、胃肠间质瘤分会副主任委员）、郭志勇教授及王子莲教授为本文的通讯作者。中山大学肿瘤防治中心副研究员、广东省精准医学应用学会单细胞科技分会委员何帅，中山大学肿瘤防治中心副研究员、广东省精准医学应用学会单细胞科技分会委员、胃肠间质瘤分会常务委员罗春玲股票推荐配资，中山大学第一附属医院罗涛博士及产科副主任陈海天教授为本文共同第一作者。广州医科大学附属第三医院产科主任医师王晓怡教授，佛山市第一人民医院产科主任医师、广东省精准医学应用学会精准血液病分会出凝血青年专业组副组长黄启涛教授，中山市博爱医院（妇幼保健院）副院长甘玉杰教授，以及广州市白云区妇幼保健院妇产科副主任医师张海花副教授为本研究提供了重要支持。中山大学肿瘤防治中心高通量测序平台为本研究提供了技术保障。
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